بريق الضوء في علاج مرض التصلب الجانبي الضموري المميت بعد عقود من النضال –

تعمل ميريت كودكوفيتش على مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) منذ ثلاثة عقود. لقد عرفت من تريد أن تخبره بمجرد أن تمكنت من مناقشة نتائج الاختراق علنًا.

“أول شخص اتصلت به كان زوج ابنتي الأولى [ALS] قالت: “صبورة، عندما كنت زميلة”.

تم تشخيص إصابة زوجته وهي في الرابعة والأربعين من عمرها بالنوع A4V سريع الحركة من المرض القاتل. وكانت العقود الفاصلة فترة تميزت “بالكثير من التجارب، والكثير من التقدم، ولكن لم يكن هناك شيء مزعزع حقًا، أليس كذلك؟” ” قال كودكوفيتش.

حتى الآن.

وجدت ورقة بحثية نُشرت هذا الشتاء في JAMA Neurology أن عقارًا جديدًا، يُدعى tofersen، يمكنه إبطاء مسار المرض بشكل جذري وحتى عكس اتجاهه في مجموعة فرعية صغيرة من المرضى الذين يعانون من متغير وراثي نادر.

إنه وميض ضوء صغير ولكنه غير مسبوق في الصراع الطويل المظلم مع ما كان يسمى بمرض لو جيريج، سواء بالنسبة للمرضى الذين كانوا يحدقون في شلل معين أو الموت أو بالنسبة للباحثين الذين يعملون على هذا المرض.

وقالت كودكوفيتش، أستاذة علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة هارفارد جوليان دورن في مستشفى ماساتشوستس العام والمؤلفة المشاركة في الدراسة، إن الكشف عن البيانات كان “أفضل يوم” في سنواتها في مواجهة مرض التصلب الجانبي الضموري.

وقالت: “إنه يخبر المجال بأكمله أن هذا المرض يمكن إيقافه. كنا نظن أن هذا صحيح، من الناحية النظرية، لكننا لم نر ذلك من قبل”.

ولم تأت النتائج التي توصل إليها شهر ديسمبر إلا بعد سنوات من التقدم المتقطع. تسرد الورقة ما يقرب من عشرين باحثًا في ثمانية بلدان. يقع مقر إحدى عشرة شركة منها في بوسطن أو كامبريدج، بما في ذلك شركة بيوجين الرائدة في مجال التكنولوجيا الحيوية، والتي تقوم بتسويق الدواء تحت اسم كالسودي.

كان Cudkowicz، الذي يدير مركز Sean M. Healey وAMG لمرض التصلب الجانبي الضموري، مشاركًا منذ البداية تقريبًا.

وقالت: “أعتقد أن تيم اتصل بي في عام 2010″، في إشارة إلى تيموثي ميلر، المؤلف الرئيسي والباحث في مرض التصلب الجانبي الضموري في جامعة واشنطن في سانت لويس. “لقد كانت لديهم هذه الفكرة العلاجية الرائعة، لكنهم لم يطوروا تجربة سريرية من قبل، وسألوا عما إذا كان بإمكاننا المساعدة”.

التصلب الجانبي الضموري غير شائع، لكن تطوره مرعب: شيء يشبه التعتيم المستمر الذي لا رجعة فيه للخلايا العصبية الحركية. ما يظهر في البداية على شكل ضعف طفيف في الساق أو وخز في الحلق، يؤدي إلى تآكل العضلات، مما يحرم المرضى من القدرة على الحركة اليومية، والكلام، والبلع، وفي النهاية التنفس.

المرض متقلب وغير مفهوم بشكل كامل. يمكن أن يتطور على مدى عقود أو يقتل في غضون عام. بعض الأنواع تكون موروثة، أو “عائلية”، والبعض الآخر “متفرقة” – ويبدو أنها ناجمة عن سلسلة غير مرئية من الأسباب الجينية والبيئية.

وبعد مرور أكثر من 150 عامًا على تشخيص المرض لأول مرة، تعلمت العلوم الطبية كيفية إدارة مرض التصلب الجانبي الضموري، وليس علاجه.

كان Cudkowicz في وضع جيد للمساعدة في إدخال هذا العلاج إلى العالم. في عام 1995، بصفته طبيبًا مقيمًا في كلية الطب بجامعة هارفارد في علم الأعصاب، شارك كودكوفيتش في تأسيس اتحاد شمال شرق التصلب الجانبي الضموري (NEALS). وعلى مر السنين، أصبحت مركزا عالميا لتجارب الأدوية التي تؤثر على المرض (وغيرت اسمها لتعكس هذا النطاق الأوسع).

إن تجارب الأدوية – التي غالبًا ما تستغرق وقتًا طويلاً – تكون صعبة بشكل خاص مع العلاجات المتطورة مثل تلك التي اقترحها ميلر.

Tofersen هو قليل النوكليوتيد المضاد للاتجاه، وهو يشبه “شريط التصحيح” الذي يخفي جزءًا خطيرًا من الشفرة الوراثية. وفي هذه الحالة، فإنه يرتبط بموقع ما يسمى الجين SOD1.

وكما اكتشف لأول مرة في مختبر روبرت براون في كلية الطب بجامعة هارفارد في عام 1993، فإن هذا الجين، عندما يتحور، يمكن أن ينتج بروتينات سامة غير مطوية تتكتل في الحبل الشوكي والدماغ، مما يسبب موت الخلايا العصبية.

وقال كودكوفيتش إن مثل هذا العلاج لم تتم الموافقة عليه مطلقًا للاستخدام في الدماغ البشري، وأن الطريق إلى الموافقة لم يكن واضحًا.

وتذكرت أن الدراسة الأولى التي أجريت في عام 2010 “كانت بها بعض السمية في الدراسات على الحيوانات” ولم تصل أبدًا إلى مرحلة التجربة البشرية.

واصل ميلر عمله خلال سنوات من إعادة التجهيز البيوكيميائي، مما أدى إلى إصدار الدواء الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2023.

“لقد كنا متعاونين منذ البداية، ولكن هذه من بنات أفكاره”، أشار كودكوفيتش.

بالأرقام، فإن فوائد هذا الدواء ستكون ضيقة للغاية. استهدفت الدراسة فقط المرضى الذين يعانون من النوع الفرعي الوراثي النادر SOD1 لمرض التصلب الجانبي الضموري، ولم يظهر سوى جزء صغير من هؤلاء المشاركين التحسينات الأكثر دراماتيكية.

عندما أعطت الموافقة لأول مرة، قدرت إدارة الغذاء والدواء أن أقل من 700 أمريكي قد يكونون مؤهلين.

والعلاج لا يزال مهمة كبيرة. يتراوح سعر الملصق بين 150 و180 ألف دولار سنويًا، وهو في الواقع ميسور التكلفة، كما يقول كودكوفيتش، مقارنة ببعض العلاجات الجينية الناشئة الأخرى، ولكنه في بعض الأحيان يكون باهظ التكلفة دون تأمين.

وقال كودكوفيتش: “في ماساتشوستس، تمكنا من الحصول على تغطية للمرضى. هنا رأينا شخصًا يوم الثلاثاء، وحصلنا على الموافقة بحلول يوم الجمعة، وبدأنا في علاجه يوم الاثنين”. “لكن الأمر ليس هكذا من دولة إلى دولة، وما زالت بعض الدول الأوروبية غير راغبة في دفع ثمن ذلك. إنه أمر فظيع”.

وفي الوقت الحالي، يجب على المرضى الذين يخضعون للعلاج بـ tofersen أن يخضعوا لحقن شهرية مباشرة في القناة الشوكية، متجاوزًا حاجز الدم في الدماغ الذي من شأنه أن يحبط التطبيقات الفموية أو الوريدية.

على الرغم من كل ذلك، أصبح موظفو مركز هيلي يطلقون على برنامج tofersen الخاص بهم اسم “عيادتنا السعيدة”، كما قال كودكوفيتش. “ربما يتوقف المرض لدى ربع المشاركين، ويتحسنون. وقد بدأنا في إعادة الأشخاص إلى مراكز إعادة التأهيل”.

وبعيدًا عن تلك المعجزات الشخصية، يرى كودكوفيتش جوانب إيجابية أخرى لتوفرسين.

أولاً، حصل الباحثون على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية السريعة بناءً على مؤشر ناشئ للضرر العصبي يسمى سلسلة الخيط العصبي الخفيفة، والتي يمكن اكتشافها في دم المريض. (يمكن لـ Tofersen خفض مستوياته بحوالي 50 بالمائة، وهذا الانخفاض يتوافق مع النجاح السريري).

وقال كودكوفيتش: “هذا النوع من المؤشرات الحيوية البديلة يمكنه بالفعل تسريع المجال”. “فجأة، لديك شيء يمكنك قياسه في وقت قصير وهو أمر تنبؤي، فهو يقلل من تكلفة تطوير الأدوية”.

وأضافت أن ذلك سيؤدي إلى ظهور شركات جديدة، وبعضها يتبع بالفعل طرقًا أقل تدخلاً لإدارة الأدوية مثل tofersen.

وبما أن البروتينات غير المطوية الموجودة في مجموعة SOD1 يمكن العثور عليها أحيانًا في الأشخاص الذين ليس لديهم هذه الطفرات الجينية، فقد أطلق آخرون تجربة صغيرة لمعرفة ما إذا كان tofersen يمكن أن يساعد في تلك الحالات الأكثر شيوعًا من مرض التصلب الجانبي الضموري “المتقطع”.

يبدو أن دواء Tofersen يعمل بشكل أفضل عند تناوله مبكرًا، وهناك فائدة أخرى.

لقد تعاون فريق كودكوفيتش بالفعل مع حرم جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو لتحليل عينات جلد المرضى وتحديد المرشحين المحتملين للتدخل المبكر الممكن – وبدون خزعة العمود الفقري التي كانت مطلوبة في السابق، تم العمل بسرعة أكبر وعلى نطاق أوسع.

ولكن في الكفاح ضد مثل هذا المرض المدمر، لا يمكن المبالغة في تقدير التأثير البشري لهذا التقدم. ولهذا السبب لم تستطع Cudkowicz الانتظار لإجراء هذه المكالمة مع عائلة مريضتها السابقة.

قالت: “أردت فقط أن يعرف أن هذا قد حدث أخيرًا” – وهو أقرب شيء حتى الآن إلى العلاج.