كن فضوليا –

لقد كان تكرار الحمض النووي هو أول ما استحوذ على خيال إسحاق ويت العلمي عندما كان طالبًا في المدرسة الثانوية في أوفرلاند بارك، كانساس. وقال: “إن هذا التنسيق بين العديد من البروتينات والجزيئات المختلفة هو الذي يجتمع معًا للقيام بهذا العنصر الأساسي للحياة”. لقد ظل عالقًا في ذهنه دائمًا كيف يمكن للتطور أن يولد مثل هذا النظام المعقد الذي يعمل، وأن خلايانا تعمل طوال الوقت.

لم يكن هذا الاكتشاف وحده هو ما أثار اهتمام ويت، الذي سيحصل هذا الشهر على درجة الدكتوراه. في العلوم البيولوجية والطبية الحيوية من جامعة هارفارد غريفين GSAS – ولكن التجربة التي تقف وراءها هي “أجمل تجربة في علم الأحياء”. من خلال تنمية أجيال من الإشريكية القولونية باستخدام نظير ثقيل من النيتروجين ثم السماح للبكتيريا بالانقسام في محلول يحتوي على نظير أخف، وجد ماثيو ميسيلسون وفرانكلين ستال أن الحمض النووي الجديد كان ذا وزن متوسط، مما يثبت فرضية التكاثر شبه المحافظة التي وضعها واتسون وكريك.

في الصيف الذي تلا سنته الأولى في جامعة كاليفورنيا، بيركلي، بدأ ويت زمالة بحثية في معهد ستورز للأبحاث الطبية في كانساس سيتي، حيث تعلم عن تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وهو استنفاد جينات معينة في الخلية ورؤية كيف تؤثر التغييرات على عملية التجدد. اعتمادًا على المسار الجيني الذي تم التلاعب به في الديدان المفلطحة، يمكن أن ينتهي بهم الأمر برأسين أو ذيول.

أدى اهتمامه بتدخل الحمض النووي الريبوزي (RNA) إلى قيادة ويت إلى مختبر جينيفر دودنا ذات التفكير المماثل عندما عاد في سنته الثانية، قبل سنوات قليلة من حصول دودنا على جائزة نوبل لتطوراتها في تكنولوجيا كريسبر. على الرغم من أن ويت كان مهتمًا بما تعد به أداة تحرير الجينات للبشر، إلا أنه كان مهتمًا أكثر بدراسة الآلية التي تحدث بشكل طبيعي وراءها.

وقال ويت: “هناك تنوع كبير داخل أنظمة كريسبر”، وهي نتاج البكتيريا التي تدافع عن نفسها ضد تسلسل الحمض النووي الغازي، مثل العاثيات، وغيرها من التسلسلات المتنقلة التي تسمى العناصر القابلة للنقل. بدأ بدراسة أنظمة كريسبر بما يتجاوز آلية Cas9 الشهيرة، المعروفة ببساطتها وكفاءتها. بعض أنظمة كريسبر لا تقطع الحمض النووي، بل الحمض النووي الريبي (RNA). يبدو أن الآخرين لم يقطعوا أي شيء على الإطلاق.

كان أحد إنجازات بحثه الجامعي هو تطوير نظام كريسبر صغير يرتبط بالحمض النووي ثم يبدأ في قطع المقاطع الأخرى بشكل عشوائي. يمكن أن يكون النظام، الذي يتم إجراؤه في أنبوب اختبار، مفيدًا في الاختبارات التشخيصية، التي تكشف عن وجود أنواع معينة من الحمض النووي. تعمق ويت في التكنولوجيا لصالح شركة يديرها أعضاء سابقون في مختبر دودنا، سعيًا إلى تحسين قدرة النظام على اكتشاف مسببات الأمراض والفيروسات الخطيرة التي قد تكون موجودة في عينة المريض. اكتشف أيضًا آلية جديدة لكيفية قيام بروتين Cas بتعديل CRISPR RNA.

جاء ويت إلى جامعة هارفارد لدراسة أداة مختلفة: التطور المستمر بمساعدة العاثيات (PACE). هذه العملية، التي طورها مستشار ويت، توماس دادلي كابوت، أستاذ العلوم الطبيعية ديفيد ليو، تسمح للعلماء بتسريع تطور البروتينات والأحماض النووية والجزيئات الحيوية الأخرى بأكثر من 100 مرة.

وجد ويت أن PACE يمكن أن يساعد في حل مشكلة طويلة الأمد تتعلق بتحرير الجينات. اكتشف الباحثون مؤخرًا نظام كريسبر في الطبيعة الذي لا يحتاج إلى قطع الحمض النووي لإدخال حمض نووي جديد؛ قامت البكتيريا ببساطة بالبحث عن موقع مستهدف وتمسك به. في حين أن العديد من تطبيقات كريسبر تقوم بتعديل واحد في كل مرة، فإن الآلية المكتشفة حديثًا لديها القدرة على إجراء العديد من تغييرات التسلسل في وقت واحد.

تتمتع هذه الآلية بإمكانات كبيرة لعلاج مجموعة واسعة من الاضطرابات الوراثية التي تتطلب عشرات أو حتى مئات الطفرات الجينية. وبدلا من استهداف كل طفرة على حدة، يمكن لهذه العملية إدخال نسخة صحية تماما من الجين.

المشكلة التي كان على ويت حلها هي أن نظام كريسبر الموجود بشكل طبيعي نادرًا ما يعمل في الخلايا البشرية. قرر هو ومعاونوه استخدام PACE لتطوير النظام نحو نشاط أعلى.

وكانت العملية صعبة. كان الباحثون يقومون بحملة تطور موجهة للبكتيريا، لكنهم في النهاية أرادوا حقًا أن يحدث النشاط الأعلى في الخلايا البشرية. إن تحديد السمات التي ستتطور البكتيريا نحوها سيهيمن على درجة دكتوراه ويت. حياة مهنية. وفي النهاية، اكتشف أيًا من مكونات البروتين السبعة التي أراد الفريق زيادتها وأيها لم يفعلوا ذلك.

لم ينجح التطور المشترك لجميع البروتينات معًا. كان لتعزيز وجود بروتين ناقل يسمى TNSB التأثير الأقوى، حيث كان مسؤولاً عن ربط الحمض النووي الجديد بالموقع المستهدف. وعلى مدى أشهر، عزز ويت ومعاونوه معدل العملية بأكثر من 100 مرة في الخلايا البشرية.

نُشرت النتائج في مجلة Science، والتي توضح بالتفصيل إمكانية التقنية الجديدة لتصحيح الطفرات المعقدة المسببة للأمراض دفعة واحدة، دون الحاجة إلى موافقة الجهات التنظيمية على كل تغيير محدد.

لم يكن هناك “آها!” لحظة في بحث ويت. كانت العملية تدريجية. في كل حملة تطور، قد يكون هناك بروتين معين أكثر بخمسة أو عشرة أضعاف من ذي قبل. ثم سيدير ​​​​حملة أخرى – وقد يستغرق ذلك عدة أشهر أيضًا. وقال: “لقد كان هذا التقدم في العديد من التطورات الإضافية هو الذي أدى إلى هذه التحسينات الكبيرة”. “أعتقد أن هذه كانت النتيجة الأكثر إثارة للدهشة والمشجعة.”

يمكن أن تساعد آلية ويت في علاج مجموعة متنوعة من أمراض فقدان الوظيفة، خاصة تلك التي تؤثر على الكبد، الذي يحتوي على نوع من الخلايا يسهل نسبيًا استهدافه باستخدام تقنية كريسبر الخاصة بشركة ويت. ولا تزال هناك سنوات قبل أن يصبح من الممكن استخدام هذا الاختراع في العلاجات؛ وعلى الرغم من أنه يعمل في خط الخلايا، إلا أنه لم يترجم بعد إلى أنواع الخلايا في الجسم. سيحاول العديد من العلماء، بما في ذلك ويت، سد هذه الفجوة.

حتى بينما يعمل هو وآخرون على تطبيق هذه التكنولوجيا الجديدة وتحسينها، يريد ويت التأكد من أن لديه متسعًا من الوقت لاستكشاف أفكار جديدة – وهو السبب الذي دفعه إلى دخول العلوم في المقام الأول. وقال: “إن التركيز على الفضول هو شيء أود القيام به على المدى الطويل كعالم”. وكما اكتشف، فإن الفضول، جنبًا إلى جنب مع المثابرة، هو ما أدى إلى أكبر الاكتشافات العلمية.