كيف يقتل السم – ويمكن أن يؤدي إلى علاج –

الحلزون البطيء يمكن أن يكون قاتلًا سريعًا.

تتذكر ماندي هولفورد بوضوح عندما شاهدت لأول مرة القوة المذهلة للسم. كان هولفورد طالب دراسات عليا في الكيمياء يدرس الببتيدات في علم وظائف الأعضاء البشرية، وشاهد ذات يوم مقطع فيديو لحلزون بحري ينصب كمينًا لسمكة، ويضربها بالسم، ويبتلعها بالكامل.

لقد أذهلتها كيف أخذت الطبيعة مكونات مشابهة للببتيدات وحولتها إلى أسلحة فتاكة تستهدف أنظمة بيولوجية محددة بكفاءة لا ترحم. جعل الفيديو هولفورد تحلم بأخذ حياتها المهنية في اتجاه جديد من خلال الجمع بين الكيمياء والبيولوجيا لدراسة السم.

في العام الماضي، انضم هولفورد إلى هيئة التدريس كأستاذ في علم الأحياء العضوي والتطوري وأمين لعلم الحشرات في متحف علم الحيوان المقارن. تركز أبحاثها على القواقع البحرية السامة ورأسيات الأرجل وسمومها وكيف يمكن تحويل تلك المركبات إلى أدوية للأمراض البشرية.

قال هولفورد: “هذه مصانع أدوية قائمة على الطبيعة”. “نحن نعلم أنها تعمل بالفعل. لقد تم اختبارها على مدى 500 مليون سنة من التطور. وكما أود أن أقول، فقد تم اختبارها من الناحية التطورية، وتمت الموافقة عليها من قبل الطبيعة.”

أيام في المتحف

قبل وقت طويل من حلمها بأن تصبح عالمة، كانت هولفورد تتجول بين الديناصورات ومجسمات الطبيعة ونجوم القبة السماوية.

غالبًا ما كان والداها يأخذان أطفالهما الخمسة (كان ماندي الطفل الأوسط) إلى المتحف الأمريكي للتاريخ الطبيعي في مانهاتن وأطلقوا سراح الأطفال.

يروي هولفورد ضاحكًا: “لقد استخدمه والداي لرعاية الأطفال”. كان للأطفال الحرية في التجول في المعروضات مع اتباع بعض القواعد: لا تغادر المبنى، والالتقاء في الساعة 5 مساءً تحت عرض الأفيال.

بينما طورت هولفورد افتتانًا مبكرًا بالتاريخ الطبيعي، تطور اهتمامها الأكاديمي بالعلوم بشكل أبطأ. لقد التحقت بمدرسة بروكلين الثانوية الفنية واعتقدت أن العلم كان في الغالب مسألة حفظ الحقائق، وليس الاكتشاف.

تتذكر قائلة: “قال والداي: أمامك ثلاثة خيارات: رجل أعمال، أو طبيب، أو محامٍ”. “لم أكتشف العلم إلا عندما كنت طالبًا جامعيًا.”

التحقت بجامعة ويسليان لمدة عام واحد لكنها اضطرت للانتقال إلى جامعة مدينة نيويورك لأسباب مالية. ولتلبية متطلبات العلوم، التحقت بدراسة الكيمياء، ولدهشتها، أحبتها. عرض عليها البروفيسور لاري جونسون وظيفة صيفية في مختبره.

وقالت: “كنا نعمل بالليزر، ونحرق الثقوب في الجزيئات، ونصنع آيس كريم النيتروجين السائل”. “وكنت مثل، “هل هذه وظيفة؟” فقال الدكتور جونسون: “نعم – وستحصل على المال!” لقد كنت مدمن مخدرات.

حصل هولفورد على درجة الدكتوراه. حصلت على برنامج في الكيمياء في جامعة روكفلر وخططت لدراسة الببتيدات ولكنها كانت تتوق إلى طريقة لربط موضوعها بالتاريخ الطبيعي والحيوانات الحقيقية.

وفي أحد الأيام، عرض أحد المحاضرين الزائرين مقطع فيديو لحلزون بحري يستخدم السم لصيد الأسماك. ويتذكر هولفورد أنه كان يتساءل: “كيف يكون ذلك ممكنًا؟”

تتذكر قائلة: “ثم أوضح أن السبب هو الببتيدات الموجودة في سمهم”. “وكانت تلك هي المرة الأولى التي فكرت فيها: “هناك أمل. أستطيع أن أفعل الأشياء التي أهتم بها!”

كان ذلك العالم الزائر هو بالدوميرو “توتو” أوليفيرا، الأستاذ بجامعة يوتا الذي أجرى بحثًا رائدًا حول القواقع المخروطية المفترسة.

انضم هولفورد في النهاية إلى مختبره كباحث ما بعد الدكتوراه. قامت بعمل ميداني في بنما وبابوا غينيا الجديدة، ودرست علم التصنيف في متحف التاريخ الطبيعي في باريس، موطن مجموعة الرخويات الأكثر شمولاً في العالم.

اختار هولفورد دراسة Terebridae، وهي عائلة من بطنيات الأقدام البحرية تُلقب بـ “الحلزونات المثقوبة” لأن أصدافها الحلزونية المدببة الملونة تشبه لقم الثقب.

في ذلك الوقت، ظلوا غير معروفين في علم السموم. في واحدة من أبحاثها الرئيسية المبكرة، استخدمت هولفورد وزملاؤها الحمض النووي لإعادة بناء شجرة عائلة لسلالات مختلفة من Terebridae وتحديد الأنواع التي لديها غدد منتجة للسم.

تقوم القواقع البحرية بإيصال السم باستخدام خرطوم – وهو ملحق طويل قابل للتمديد مائل بأسنان تشبه الحربة يمكنها حقن السم في الفريسة.

الحرب الكيميائية

السم هو لغز تطوري كبير بدأ منذ أكثر من 500 مليون سنة.

تطورت لأول مرة بين اللاسعات، وهي شعبة قديمة من اللافقاريات المائية تشمل قنديل البحر، وشقائق النعمان البحرية، والشعاب المرجانية. (يقوم هولفورد وزملاؤه بالتحقيق فيما إذا كانت Ctenophores، أو الهلام المشط، قد طورت السم حتى قبل ذلك).

وكما كتبت هولفورد وزملاؤها في إحدى الأوراق البحثية، فإن ابتكار السم قد حول الصراع بين الحيوانات المفترسة والفرائس “من معركة جسدية إلى معركة كيميائية حيوية”.

وفي كثير من الحالات، اختارت الكائنات السامة “جينات التدبير المنزلي” التي تؤدي وظائف بيولوجية روتينية وحولتها إلى أسلحة.

على سبيل المثال، تم استخدام الجينات التي تنتج الأنسولين – وهو الهرمون الذي تستخدمه العديد من الأنواع لتنظيم نسبة السكر في الدم – لصنع أسلحة كيميائية تخفض نسبة السكر في الدم لدى الفرائس. في البداية، يطلق الحلزون هذا السم في الماء، مما يجعل السمكة في سبات عميق، ثم يقوم المفترس بشل الفريسة بالسم ويبتلعها بالكامل.

العديد من الجينات التي تنتج السم محفوظة بدرجة عالية، مما يعني أنها أدوات وراثية قديمة تم استخدامها مرارًا وتكرارًا في مجموعات جديدة عبر تاريخ الحياة.

قال هولفورد: “إنها مركز الابتكار في الطبيعة”. “إنهم شديدو التنوع، ويتعرضون لضغوط اختيار عالية للغاية، ويتغيرون باستمرار استجابة لما يهاجمون أو يدافعون عنه.”

لقد تطورت السموم بشكل مستقل في العديد من الأنساب عبر التاريخ. هناك حوالي 220 ألف نوع معروف من الحيوانات السامة، أي ما يقرب من 15% من جميع الأنواع الموجودة على الأرض. وهي تشمل شقائق النعمان البحرية، وقنديل البحر، ونجم البحر، وقنافذ البحر، والقواقع المخروطية، والأخطبوطات، وديدان الدم.

علاجات طبيعية

يسعى هولفورد لاكتشاف هذه الأسرار الجزيئية وكيف يمكن تصميمها لخدمة المرضى من البشر. تلخص أجندتها البحثية على أنها “الرخويات في الطب”.

قد ينتج الحلزون الواحد ما بين 50 إلى أكثر من 200 ببتيدًا سامًا (سلاسل من الأحماض الأمينية أقصر من البروتينات الكاملة)، لكن مزيج الكوكتيل يختلف بين الأنواع. وقد تم حتى الآن تشخيص أكثر من 3000 ببتيد كونوتوكسين مختلف، ويقدر العلماء أنه قد يكون هناك ما يصل إلى مليون نوع.

هذه السموم سريعة وقوية جدًا ومحددة جدًا في استهداف أنظمة بيولوجية معينة. قال هولفورد: “إنهم يلاحقون الدم، والعقول، والأغشية”. إنهم مرشحون رئيسيون لاكتشاف الأدوية لأنهم يكشفون عن مسارات كيميائية لمعالجة البيولوجيا الخلوية.

على سبيل المثال، تتداخل العديد من الببتيدات السامة مع القنوات الأيونية الخلوية، مما يجعلها أدوات محتملة للتحقيق في اضطرابات القنوات الأيونية مثل الألم أو السرطان.

في عام 2019، اكتشف فريق هولفورد أن أحد الببتيدات الحلزونية تيبريد، Tv1، يمكن أن يمنع تكاثر خلايا سرطان الكبد. وقد حصل الفريق على براءة اختراع لهذا الاكتشاف ويواصل البحث عن العلاج المحتمل.

حاليًا، هناك سبعة أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء في السوق مشتقة من السم.

تم تحويل الببتيد من الحلزون المخروطي Conus magus إلى أول مسكن للألم غير أفيوني، Ziconotide (Prialt). Ozempic مشتق من سم لعاب وحوش جيلا. يأتي مخفف الدم Bivalirudin من سم العلقة.

ويجري البحث عن العديد من العلاجات المحتملة أو تخضع لتجارب سريرية.

قال هولفورد: “إنني أسميهم مصنع أدوية الطبيعة”. “إذا تمكنا من معرفة كيفية عملها، فسيساعدنا ذلك على اكتشاف أشياء جديدة لعلاج الأمراض.”

الرش في هارفارد

عمل هولفورد في كلية هانتر بجامعة مدينة نيويورك قبل أن ينتقل إلى جامعة هارفارد.

استقرت هي وفريقها (بما في ذلك خمسة طلاب دراسات عليا وستة باحثين في مرحلة ما بعد الدكتوراه وفني مختبر) مؤخرًا في Biolabs. تشتمل مساحتها على خزانات مائية للقواقع والحبار والأخطبوطات، ومعدات مثل مُركِّب لصنع الببتيدات ومطياف الكتلة لتحليلها.

إنهم يتابعون مجموعة متنوعة من المشاريع البحثية، بما في ذلك تصميم الأعضاء العضوية – نسخ طبق الأصل من الأعضاء المزروعة من الخلايا الفردية – للتحقيق في الميكانيكا الجزيئية لإنتاج السم وتطوير الغدد التي تصنع السم في القواقع ورأسيات الأرجل.

وفي دراسة أخرى، يقوم فريق هولفورد بفحص أوجه التشابه بين السم وجهاز المناعة الفطري (مثل الحيوانات المفترسة السامة وفرائسها، تطورت مسببات الأمراض ومضيفيها في “سباق التسلح” المستمر).

أطلقت مع أقرانها في الولايات المتحدة وأوروبا VenomsBase، وهي منصة جديدة تدمج بيانات السموم وتهدف إلى إنشاء نظام بيئي بحثي أكثر انفتاحًا للتحقيق في السموم.

حتى وهي تدفع حدود العلم إلى الأمام، لم تنس هولفورد روعة الطفل الذي يتجول في المتحف وأهمية إشعال الفضول لدى الشباب.

أسست شركة Killer Snails، التي تعمل على إنشاء مناهج علمية غامرة للطلاب في الصفوف من 3 إلى 10. وهي مهتمة بشكل خاص بتعزيز الجهود الرامية إلى تعزيز مشاركة المجموعات الممثلة تمثيلا ناقصا في العلوم.

وبسرعة السلحفاة، يتبين أن السباق على العلاج أمر مبهج للغاية.

قال هولفورد: “إنها كلها دروس من الطبيعة، فهي تعرف ما تفعله”.

تلقى بحث هولفورد تمويلًا فيدراليًا من المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسة الوطنية للعلوم.