بالنسبة لإد دوهرتي ومعاونيه، كان مشروع اللقاح طويلًا.
قال دوهرتي، المؤسس المشارك لشركة Attivare Therapeutics، وهي شركة ناشئة مضادة للسرطان ولدت في مختبرات جامعة هارفارد وسط دوامة الوباء المدمرة، مازحا: “سيقتلني هذا، لكنه أفضل شيء فعلته على الإطلاق”.
تعمل تقنية Attivare بشكل أساسي على إنشاء “مصانع” صغيرة في الجسم حيث تتعلم الخلايا المناعية التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها. وقد أسفرت هذه العملية عن نتائج واعدة في التجارب السريرية للسرطان وتم توسيعها لتشمل مكافحة الأمراض المعدية، بما في ذلك لقاح كوفيد الذي تم إنشاؤه بينما كان الفريق لا يزال في جامعة هارفارد ولكن بعد فوات الأوان في الوباء ليكون جزءًا من الاستجابة العالمية.
وفي ديسمبر من عام 2025، تلقت شركة ناتيك بولاية ماساتشوستس منحة إضافية بقيمة 6.6 مليون دولار من مؤسسة جيتس لمواصلة تطوير لقاح ضد الملاريا، أحد أكثر الأمراض المعدية فتكًا في العالم.
توضح قصة تطور مشروع اللقاح القوة المحتملة للفرق المختلفة – العلماء الأساسيون، والعلماء الانتقاليون، والباحثون الطبيون السريريون – الذين يعملون بشكل تعاوني. كما يسلط الضوء أيضًا على أن الطريق إلى الاكتشاف نادرًا ما يكون خطًا مستقيمًا.
في الواقع، فإن قصة WDVAX، كما كان يطلق على لقاح السرطان في البداية، لا تبدأ على طاولة المختبر وتنتقل مباشرة إلى سرير المريض. وبدلاً من ذلك، انتقل المشروع من المقعد إلى السرير، ثم عاد إلى المقعد. هناك، دفعت التحسينات الإضافية دوهرتي إلى مغادرة معهد ويس وتأسيس شركة Attivare، التي تسعى مرة أخرى إلى إيصال اللقاح للمرضى.
إد دوهرتي.
نايلز سينجر / مصور فريق هارفارد
ولم يكن دوهرتي يعمل بمفرده.
إن “مصانع” Attivare الصغيرة مصنوعة من مادة حيوية مسامية من خلال عملية رائدة في مختبر ديفيد موني، أستاذ الهندسة الحيوية في عائلة روبرت بي بينكاس في كلية بولسون للهندسة والعلوم التطبيقية. وقد تم تطويره بشكل أكبر في مختبر موني في حرم لونجوود بجامعة هارفارد، في معهد ويس للهندسة المستوحاة بيولوجيًا.
قال إف ستيفن هودي، أستاذ الطب في كلية الطب بجامعة هارفارد في معهد دانا فاربر للسرطان والذي أدار الفرق السريرية أثناء تجربة WDVAX: “هناك طريق ذو اتجاهين هنا”. “إن وجود هذه الفرق والاتصالات التي تنتقل من مقاعد البدلاء إلى السرير، ثم العودة إلى مقاعد البدلاء وما إلى ذلك، أعتقد أنه سيسرع قدرتنا على مساعدة المرضى”.
“إن وجود هذه الفرق والاتصالات التي تنتقل من مقاعد البدلاء إلى السرير، ثم العودة إلى مقاعد البدلاء وما إلى ذلك، أعتقد أنه سيسرع قدرتنا على مساعدة المرضى”.
ف. ستيفن هودي
لقد كان طريقًا طويلًا بالنسبة لدوهرتي وزملائه. ربما كان الطريق أطول بالنسبة للتكنولوجيا نفسها، والتي نشأت نتيجة للتقدم الذي تم إحرازه في مختبر موني في جامعة ميشيغان في أواخر التسعينيات.
هناك، قام بتطوير عملية رغوة الغاز لإنشاء هياكل مسامية لإيواء البروتينات أو نقلها. قام بخلط جزيئات صغيرة من الملح والسكر، والتي تذوب عند غسلها بالماء العادي، تاركة وراءها سقالة مسامية مصنوعة من المادة القابلة للتحلل المستخدمة في الغرز الطبية، والتي تطلق محتوياتها عندما تتحلل ببطء.
في تلك المرحلة المبكرة من تطور التكنولوجيا، كانت الفكرة هي استخدام الجهاز في هندسة الأنسجة، حيث يقوم العلماء بتغيير الخلايا لتصحيح العيوب الجينية أو غيرها ثم زرعها في المريض لتحل محل خلايا المريض المعيبة.
تصور موني استخدام البنية لإطلاق البروتينات المعروفة بعوامل النمو ببطء في موقع الزرع، والتي من شأنها أن تشجع نمو الخلايا المزروعة.
جاءت فكرة لقاح السرطان لاحقًا، بعد أن انتقل موني إلى جامعة هارفارد في منتصف العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، في مناقشات مع دكتوراه. الطالب عمر علي الذي تبع موني إلى منصبه الجديد.
ديفيد موني.
نايلز سينجر / مصور فريق هارفارد
وقال موني: “لقد طورنا هذا كوسيلة لتغليف البروتينات بلطف في هذا البوليمر”. “عندما بدأنا التفكير في اللقاحات بعد 10 إلى 15 عامًا، أدركنا أن هذا سيكون أسلوبًا جيدًا للاستخدام.”
في أوائل عام 2010، أصبح موني عضوًا أساسيًا في هيئة التدريس في معهد ويس للهندسة المستوحاة بيولوجيًا. ناقش الفكرة مع جلين درانوف، خبير لقاحات السرطان ثم عضو هيئة التدريس المساعد في Wyss.
“بدأنا الحديث مع جلين، الذي كان آنذاك رئيسًا مشاركًا لمركز لقاحات السرطان التابع لمعهد دانا فاربر للسرطان. وقال موني: “لقد كان يطور لقاحات للسرطان ويضعها في التجارب السريرية لعقدين من الزمن على الأرجح بحلول ذلك الوقت”. لقد قال في الأساس: ينبغي علينا إجراء تجربة سريرية. فقلت: “هل ينبغي علينا إجراء تجربة سريرية؟” وقال: “نعم، يجب أن نقوم بإجراء تجربة سريرية”.
أطلق الباحثون دراسات على الفئران والتي من شأنها أن تصل في النهاية إلى ما يقرب من 100. وعلى الرغم من أن استكمالها سيستغرق ما بين سبع إلى ثماني سنوات، إلا أنهم أكدوا أيضًا حدس موني وجلين بأن التكنولوجيا لديها القدرة على أن تكون أداة فعالة في ترسانة الأورام المضادة للسرطان.
وقال موني: “لقد تمكنا من توليد استجابات مناعية قوية حقًا في مجموعة متنوعة من النماذج لأنواع مختلفة من الأورام الصلبة”. “لقد لاحظنا أن الاستراتيجية لم تكن قادرة على وقف تطور السرطان في نماذج الفئران هذه فحسب، بل تسببت أيضًا في تراجع كامل لجزء كبير من الحيوانات. وكانت تلك نتيجة مشجعة للغاية واقترحت أن هذه كانت استراتيجية غيرت بقوة الاستجابة المناعية ضد هذه السرطانات.”
ولكن قبل أن تبدأ تجربة WDVAX على البشر في عام 2013، كان هناك عمل يجب القيام به من قبل علماء الترجمة في معهد ويس، بقيادة دوهرتي. لقد عمل مع المواد الحيوية في الصناعة لمدة 25 عامًا، ورأى أن مهمته تتمثل في توحيد التكنولوجيا وجعلها قابلة للتكرار، وهو شرط لأي منتج طبي.
كما قام أيضًا بإعارة خبرته في الشؤون التنظيمية لتوجيه تطبيق التجارب السريرية من خلال إدارة الغذاء والدواء.
عمل دوهرتي وفريقه المكون من 18 خبيرًا في مراقبة الجودة والتصنيع والكيمياء التحليلية مع درانوف وهودي في دانا فاربر، اللذين قادا الجانب السريري للتجربة، وجيروم ريتز، أستاذ HMS في منشأة دانا فاربر كونيل وأورايلي لمعالجة الخلايا الأساسية، التي أنشأت المواد البيولوجية اللازمة.
جيروم ريتز.
فيسي كونواي / مصور فريق هارفارد
قام فريق دوهرتي بضبط الجهاز ونهجه المناعي. وقاموا ببناء معدات يمكن نقلها للتجربة إلى CMCF، الذي يقوم بتصنيع خلايا معدلة وراثيا للمرضى المسجلين في التجارب السريرية في المرحلة المبكرة. قام CMCF بتعديل العملية المستخدمة في الفئران إلى عملية يمكن استخدامها في البشر ثم في تصنيع WDVAX.
قال دوهرتي: “الأمر كله يتعلق بالقابلية للتكرار والسلامة”. “من أجل تطبيقه على البشر، سيطلبون منك إثبات أنك تعرف المخاطر، وأنك تعرف كل المشاكل، بحيث عندما تطبقه على المرضى، لا تقول فجأة: “لم نعتقد أن هذا سيحدث”.”
كانت تجربة WDVAX، وهي أول تجربة لاختبار لقاح شخصي قائم على المواد الحيوية، بمثابة تجربة المرحلة الأولى لـ 21 مريضًا يعانون من سرطان الجلد المتقدم الذي انتشر في جميع أنحاء الجسم.
نظرًا لأن الغرض الرئيسي من تجربة المرحلة الأولى هو تقييم السلامة، فقد تم تسجيل المرضى واحدًا تلو الآخر. أدى ذلك إلى إبطاء التقدم ولكنه ضمن الكشف عن أي آثار سلبية ومعالجتها قبل إعطائها لمريض آخر.
أخذ الأطباء خزعة من أورام المرضى، وقسموا الأنسجة المأخوذة إلى قسمين، ثم أرسلوا نصفها إلى المختبر للتحليل السريري والنصف الآخر إلى الفنيين في CMCF لصنع اللقاح. قام فنيو CMCF بوضع الخلايا السرطانية من خلال دورات تجميد وذوبان متعددة، مما أدى إلى تحطيم جدران الخلايا السرطانية وإنشاء مزيج يسمى “المحللة” من بروتينات الورم والتي تم دمجها بعد ذلك في منتج WDVAX لكل مريض.
واللقاح، الذي يتم إدخاله جراحيا تحت الجلد، هو عبارة عن قرص إسفنجي بحجم حبة أسبرين الأطفال. يتم زرعه بمحلول الورم والجزيئات المصممة لتحفيز الاستجابة المناعية. الأول، GM-CSF، يجذب الخلايا الجذعية، وهي خلايا الجهاز المناعي الرئيسية التي تطلق ناقوس الخطر عندما تواجه مستضدات مثل بروتينات الورم في المحللة. البعض الآخر، أليغنوكليوتيدات CpG، هي مواد مساعدة تهدف إلى تنشيط الخلايا الجذعية.
بمجرد تعرضها للمحللة، تحمل الخلايا الجذعية المنشطة معلومات حول الورم من موقع اللقاح إلى العقد الليمفاوية للمريض. هناك، تواجه الخلايا الخلايا التائية في الجهاز المناعي، والتي تنشطها الخلايا الجذعية، وترسلها لمهاجمة الأورام.
وقد تم تفصيل الدراسة في مجلة أبحاث علم المناعة السرطانية في يوليو الماضي. وقال هودي وآخرون مشاركون في التجربة إن التجربة سارت على ما يرام، خاصة فيما يتعلق بالمقياس الأساسي للسلامة وقدرة الباحثين على تصنيع اللقاح باستمرار.
بالإضافة إلى ذلك، أثار اللقاح استجابة مناعية، وإن لم تكن قوية كما هو الحال في تجارب الفئران، وأظهر 43% من المرضى مرضًا مستقرًا.
لكن الباحثين كانوا غير راضين عن الوقت الذي استغرقه تصنيع اللقاحات، والتي كان لا بد من تصنيعها بشكل فردي لكل مريض، وتخصيصها لتناسب الورم الخاص به، ثم اختبارها. كان استغراق أسابيع لإنتاج لقاح بطيئًا للغاية بالنسبة لأولئك الذين يعانون من مرض سريع الانتشار.
وعلى الرغم من تحديد أن اللقاح آمن، فقد لوحظت ست حالات وفاة بسبب تطور السرطان.
ف. ستيفن هودي.
فيسي كونواي / مصور فريق هارفارد
وقال ريتز: “بعد التدريب المكثف وتطوير إجراءات التصنيع التفصيلية، علينا أن نثبت لأنفسنا وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية أننا قادرون على القيام بذلك بنجاح وباستمرار”. “لذلك، نحن بحاجة إلى ما لا يقل عن ثلاث عمليات “تحقق” لتصنيع اللقاحات التي تلبي جميع معايير الإطلاق ولكنها لا تصل إلى المرضى.”
تركت النتائج الباحثين يفكرون في طرق تحسين اللقاح لتحقيق النتائج الأكثر دراماتيكية التي شوهدت في الفئران.
وكانت إحدى الملاحظات هي أن “بروتينات نقطة التفتيش”، التي تبطئ هجوم الخلايا التائية على الخلايا السرطانية، تم تنظيمها، ويتم إنتاجها بكميات أكبر. وربما، كما قالوا، يمكن نشر اللقاح بالتزامن مع علاج حصار نقطة التفتيش، الذي يثبط بروتينات نقطة التفتيش، وقد يحرر هجوم الخلايا التائية.
وكان يجري بالفعل تطوير تحسين آخر. تم تطوير نسخة قابلة للحقن، والتي ستكون أسهل بكثير في إدارتها، في مختبر موني في عام 2015. ويستخدم اللقاح القابل للحقن قضبان السيليكا الصغيرة بدلاً من السقالة الحيوية القائمة على الرغوة. بمجرد دخول القضبان إلى الجسم، فإنها تتجمع ذاتيًا لتشكل سقالة حيوية توفر نفس الهياكل الوظيفية مثل المسام الموجودة في WDVAX.
وقال موني: “إذا فكرت في القيام بذلك بشكل روتيني، في العيادات في كل مكان، فقد أدركنا أننا بحاجة إلى جعل هذا الدواء قابلاً للحقن، بما يتوافق مع الطريقة التي نحصل بها على الجرعات اليوم”. “تحصل على جرعة، وتضع عليها ضمادة، وتخرج من الباب.”
دفع الحماس بشأن الوعد المتزايد للتكنولوجيا دوهرتي إلى إنشاء Attivare في عام 2021 مع آخرين من Wyss، بما في ذلك المديرة السابقة لريادة الأعمال جيسيكا ماكدونو، وكبيرة العلماء فرناندا لانجيلوتو، والعالم بن سيلر.
على الرغم من حماسهم، إلا أن عمليات الإغلاق في فترة الوباء خلقت عقبات أثناء إطلاق الشركة.
قال دوهرتي: “أثناء فترة الإغلاق، كنت قد غادرت شركة Wyss وقضيت كل وقتي في تأسيس الشركة في الطابق السفلي من منزلي”.
صمد دوهرتي وغيره من المؤسسين، وحصلت Attivare في النهاية على 7.7 مليون دولار من التمويل الأولي.
وفي السنوات التي تلت ذلك، قاموا بإعادة ضبط اللقاح على الأمراض المعدية، مع اهتمام مؤسسة جيتس الذي أثارته قدرة اللقاح على إطلاق جزيئات محفزة للمناعة ببطء مع مرور الوقت، مما يؤدي إلى توسيع وتعزيز الاستجابة المناعية.
وتعمل الشركة أيضًا على نموذج الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بكيفية استجابة مرضى السرطان الفرديين، مما سيعزز فرص النجاح العلاجي.
وقال دوهرتي إنه بدعم من كل ذلك، يبدو أن بيئة التمويل تتحسن أخيرًا. ويأمل أن تجتذب Attivare مبلغًا يتراوح بين 20 إلى 30 مليون دولار لدعم برنامج الذكاء الاصطناعي للأورام هذا العام.
بينما يعمل هو وزملاؤه في Attivare على تطوير لقاح يساعد المرضى، يضع دوهرتي في اعتباره الرؤية العملية لمؤسس معهد Wyss Hansjorg Wyss، الذي يعتقد أن التكنولوجيا الواعدة لا ينبغي أن تضعف في المختبر.
وقال دوهرتي: “كان السيد ويس من أشد المؤيدين لفكرة أن التكنولوجيا الرائعة التي لا تصل إلى المريض ليست تكنولوجيا رائعة حقًا”.
